中国食品药品检定研究院韩倩倩:增材制造医疗器械的质量控制和行业标准制定研究进展

3D打印人物
2019
10/08
12:11
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2019年9月19-21日,IAME中国(西安)国际3D打印博览会暨高峰论坛将在西安高新国际会议中心举办。2019IAME旨在搭建增材制造(3D打印)科技创新的开放合作共享交流平台,汇聚全球顶尖的增材制造(3D打印)领域成果及人才,促进行业各环节、产业链的衔接融合。南极熊作为战略合作媒体,到西安现场全程报道。
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2019年9 月 20 日“增材制造技术与生物医疗论坛”上,中国食品药品检定研究院研究员韩倩倩做了主题是《增材制造医疗器械的质量控制和行业标准制定研究进展》的报告。


下面是现场速记:

大家好,下面我就从应用产品的质量控制和我们中检院行业标准的研究向大家介绍一下。

增材制造技术在医疗领域的国内外发展现状,第一体内模型制造,手术延炼模型,二类医疗器械,第二植入体制造,比如有骨科植物三类医疗器械,还有组织缺损修复用产品,第三是组织器官的体外构建,预期用于组织器官替代的含细胞的生物三维打印产品,尚无获证产品,可能按照药械组合管理。所以说增材制造在医疗领域的优势,首先是可加工材料非常广泛,第二可以制造精密复杂结构,尤其是在个性化医疗上可以拓展到精准医疗领域是大有作为的。材料种类从金属材料到高分子材料,陶瓷材料,细胞组织,生产模式既可以实现批量化生产,更有意义的是个性化定制,预期用途是骨科、齿科、组织工程产品、心血管产品,手术机械,精密手术演练模型,比如脑肿瘤切除,颅骨修复等。

增材制造技术在医疗器械领域的国内外监管现状的发展。美国FDA2017年发布了FDA增材制造应用在医疗器械的草案,欧盟2007年即批准了由EBM技术制备的关节臼杯的CE木marker,允许上市,中国2014年激光选区熔融骨科植入物被列入《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》,2015年1例三维打印髋关节植入物获的注册证,从事研发的朋友如果你的产品不知道会不会医疗器械管理的话,可以在医疗器械研究院申请进行界定,这是我们的常规工作。2018年2月至今,定制式增材制造医疗器械上关注册技术审查指导原则在陆续发布,有了指导原则我们在进行开发和申报的时候就有据可依,按照什么样的路径来走,我需要准备什么样的资料,意味着我需要做什么样的验证。2019年7月4日中国自己的《定制式医疗器械管理规定》正式发布,给罕见病的3D打印的临床应用提供了一个路径,实行备案制。

在标准化工作这个领域,国际上两个大的标准组织主要在机械制造领域来做一些标准,比如ISO/TC261,还有美国材料与试验协会ASTMF42,这几个大的标准化机构都是在做跟机械相关的标准的制定。在医疗领域,药监局一直是有自己的一套行业标准的体系,药监局下属的行业标准有24个标准化技术委员会,我们的任务就是应用于医疗行业的与产品相关的医药行业的标准,医疗器械行业标准是药监局负责组织制定的,并且由药监局发布的质控监管,并应用于医疗器械行业标准。我们中检院看到增材制造在医疗领域可能会有非常非常大的应用前景的苗头之后,我们从2014年开始就积极的中检院申请去成立这样的一个行业标准的归口,来承担起这个领域的行业标准的制定工作,首先为咱们医疗器械这个行业我们先定出一些共识来,这样我们在进行设计开发的时候,申报的时候,我们就能有这个标准去依据,首先我们整个行业先用起来。在2018年我们完成了整个筹建,2019年3月份药监局网站上也对我们整个技术归口的专家工作组名单进行了公示,我们一共40名专家组成归口单位专家组,分别来自监管机构、检测机构、临床机构、制造企业,涵盖了技术可能涉及的利益方。我们也建立了标准体系,从数据软件、设备、材料和工艺方法,除了咱们常规的产品,数据、材料、工艺,对于我们三维打印产品的质量也是至关重要的,所以我们这个行业标准就从这几大板块进行制定。我们也研究了我们这个行业标准化工作的重点,从这个产品的质控要点分析得出标准化工作的重点,原材料的性能标准非常重要,因为原材料它是符合应用级别的原材料,直接决定了我的产品植入体内安全性是否能得到保障。因为这个领域也是比较新的领域,我们也是边摸索边往前走。

因为面临原材料行标缺乏的现状,我们首先用了YY/T  XXXX用于增材制造的医用Ti—6A1—4V粉末。在这个行标中我们规定了钛合金粉末的化学成份、外观、粒度以及分布、圆形度或球形度、松装密度,生产企业采用钛合金粉末的时候就有据可依了,我的粉末只要符合这个行标的规定,就意味着我这个粉末是符合医用级别要求的。这是粉末行标的过程,行标制定周期是一年,所以在一年过程中我们2月份完成了一项申请,6月份开了标准草案研讨会,同时召开了验证方案讨论会,同时8月份—10月份在中检院的网站上向外公示,征求社会意见,同时药监局的监管司核查中心审评中心征求相关的主管部门的意见。此外我们召集了7家咱们国内生产钛合金原材料粉末的生产商进行了验证,所以说我们这个验证等于涵盖了咱们国内做钛合金粉末的绝大部分的生产企业,所以验证工作也是比较充分的。在年底召开了行标的审定会,现阶段这个标准上报了医疗器械标准管理中心。除了粉末标准我们还牵头制定了增材制造医疗产品3D打印钛合金植入物金属离子析出评价方法,中检院牵头制定。所以从分析产品的风险出发:金属离子析出评价是增材制造产品质量控制和监管的需要。在这个标准中我展示一下大概的内容,首先供试样品形貌,按照产品打印工艺制备直径20mm,高度3mm的多孔圆柱体。浸泡容器,选择直径为25mm的带盖锥形离心管或试管,材质应为非金属离子吸附的聚丙烯或聚四氟乙烯等,容器材质应当避免吸附离子或向溶液释放离子的可能性,内壁应光滑。

今年我们向社会征集了立项提案,收到立项提案三项,大家做行业标准的话,每年2月份—4月份关注中检院的网站,如果我们要征集,我们都会在我们网站上发布通知的。经过评估我们认为有两项可以去药监局进行答辩,增材制造医疗器械中残留物品评价指南,粉末残留其实有很大风险,所以粉末残留的去除工艺是非常重要的,而且这个工艺需要进行验证,所以说这个方法的标准是没有的,所以建立这样的标准也是非常急需的。领域就是《增材制造制备医疗器械和外科植入物用球形镍钛合金粉末》,下一步我要去药监局答辩,答辩以后专家投票,看看哪个标准能够获得立项,或者说两个都OK,或者说其中某一个。预立项要求:草案完善,原则上满足3个注册证,监管急需,行业质控急需,另外必要性要阐述的非常清楚彩可以。每一个环节都要做到最好,我们的产品可能是99分,如果某一个环节你偏离了,不管你其他环节做的再好,你的产品也不可能令人满意,所以每个环节都要进行严格控制的这样一个机制。我们应该在质量研究方面注意哪些?第一就是原材料的质控要求,我们做了个行标,我们大家就可以有据可依了,等行标正式发布以后,我原材料起码要满足行标上的基本要求,如果你对粉末有更高的要求,那更好。如果说你的粉末存在新旧粉混用的情况,那么你就要对它进行说明和验证,还有粉末回收的情况对于打印的过程和结果有什么影响,要说清楚,如果你说不清楚最好用新粉。第二关于多孔部分最小结构单元,就要提供最小结构单元的选择和依据,我为什么这么设计,它跟我的效果有什么关系,还有单元形态、孔径大小及其分布、丝径、孔隙率,这些都要定的很清楚,它的确定依据是什么。第三多孔结构带来的独特风险,比如溶血性,金属离子析出的测定,如果一旦发生溶血的风险也是风险性很大的。第四特殊风险的工艺验证,打印粉末残留清洗工艺的验证也要说清楚。第五理化性能,包括终产品化学成份,显微组织,耐腐蚀性能。第六缺陷控制,采用合适的手段对内部结构的缺陷进行监测。第七机械性能,最差情况的选择应结合产品材料属性测试。第八生物安全性,一定要无菌。第九生物相容性,细胞毒性、致敏、刺激、全身急性毒性。第十,临床前大动物有效性。

生物三维打印的质量控制,因为细胞打印可能比较前沿,首先考虑到如果凝胶浓度对可打印性的影响,气压对打印的影响,还有打印速度对丝宽的影响,还有细胞的存活率,内部组织和营养通道。医工交互的控制在咱们这个产品中是至关重要的,保障医工交付安全有效合理进行的时候,首先要确定医工交付的过程以及构成要素,在这个情况下医疗器械在去年已经做了一个团体标准,里面定的非常非常全,大家可以去参考,构成要素可以归结为五大类,首先是能力条件,双方具备什么样的人员能力、硬件能力,另外临床需求与定制需求要明确,另外数据获取与确认,数据处理与设计开发流程,制造与交付流程,判定接收与使用及其使用随访。

咱们医用增材制造还是作为创新性的技术,质量控制缺乏有针对性的方法和标准,现在真的是方法和标准非常缺乏的一个状态。现阶段中检院作为行标的归口单位,希望大家跟我们一起有好的立项提案尽快提交,我们一起开展工作,把相关的方法建立起来。增材制造产品的质量控制是一个从数据打印工艺开始的连续环节的控制,同时包括了医工交付的安全性有效性,而不仅仅针对成品,所以说工作量是巨大的。

因为我们除了标准化工作,中检院还承担了注册检验和委托检验,所以说如果咱们有产品想做注册检验也可以和我联系,同时有好的立项提案也可以向我提出,谢谢大家。
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