来源：摩方精密
在精准医疗持续推进的当下，如何实现药物剂量的实时调控，正成为慢性疾病管理中的关键课题。尤其在全球糖尿病患者数量庞大的背景下，临床上亟需一种更高效、更个体化的药物监测手段。当前常用的治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）主要依赖静脉采血和实验室检测，不仅操作繁琐、耗时长，还存在取样时间点有限、检测数据碎片化等问题，难以真实反映药物在体内的动态代谢过程。此外，TDM多数情况下仅测定血液中单个时间点的药物浓度，不能为医生提供完整的药代动力学趋势分析，也难以及时判断药效变化或潜在中毒风险。以二甲双胍为例，它作为治疗2型糖尿病的一线药物，在临床使用中存在个体差异大、缺乏有效的监测手段、过量服用风险高等现实难题。当前大多数患者仍采用“统一剂量”的治疗模式，因无法根据个体差异动态调整用药策略，导致疗效不足或副作用风险上升的双重困境。传统高效液相色谱虽能精确测定血药浓度，但设备昂贵、周期长、实时性差，难以满足日常监测需求。因此，发展一种便携、无创、可实时监测药物浓度的可穿戴设备，将成为推动个体化治疗从理念走向临床实践的关键突破口。
近期，中山大学蒋乐伦/易长青教授团队联合以色列理工学院Hossam Haick教授开发出一款全新的可穿戴式微针系统（MCBM），突破性地实现了对抗糖尿病药物——二甲双胍及其靶向生物标志物——葡萄糖的同步、连续监测。该工作以“Microneedle-based Integrated Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Evaluation Platform for Personalized Medicine”为题发表在《Nature Communications》期刊上。南华大学电气工程学院杨健副教授，中山大学深圳校区生物医学工程学院硕士生龚霞，博士生郑颖和为论文的共同第一作者。系统核心组件是基于摩方精密面投影微立体光刻（PμSL）技术（nanoArch® S140，精度：10 μm）制备的双传感微针（图1），融合纳米酶传感界面与微通道结构，具备优异的检测灵敏度与快速响应能力。这项微针设计不仅显著提升了检测效率，也充分体现了复杂结构3D打印技术在高性能可穿戴医疗设备中的关键价值。MCBM系统可无创采集皮肤间质液中的药物与生物信息，结合手机App进行无线数据分析，真正实现了以药效学为导向的治疗闭环，为糖尿病的个体化管理提供了新路径。
针对传统血液监测方式在实时性与便捷性上的不足，研究团队构建了一套集“传感+分析+反馈”于一体的可穿戴连续监测系统（MCBM），实现对皮肤间质液中葡萄糖与二甲双胍浓度的同步检测。系统由3D打印制备的双传感微针、紧凑型可穿戴电子模块以及手机App组成，可无创附着于皮肤表面，连续采集药物与生物标志物数据。微针中集成了两种高性能纳米酶传感器：其中葡萄糖传感器采用Fe₂O₃/CuO复合材料，具备宽动态范围和高选择性；二甲双胍传感器则以Fe₂O₃为主，确保高灵敏度和特异性。数据通过微控制器、多通道电位仪和低功耗蓝牙模块实时传输至手机端进行分析展示。通过监测药代动力学（PK）参数如AUC和Rmax，系统可实时反馈患者体内的药物吸收水平，辅助医生优化个体化用药剂量，降低低血糖和肝肾酸中毒等风险。MCBM系统不仅实现了“葡萄糖-治疗药物”双指标联动监测，也为居家糖尿病管理提供了智能化、精细化的新路径（图1）。
图1. 基于智能手机的MCBM系统概念图，实现葡萄糖/二甲双胍的连续双重监测与药效驱动治疗。
为了实现微创、精准、可靠的连续监测功能，本研究基于摩方微纳3D打印技术，构建了一款集成式微针传感系统（MCBM）。该设备整体尺寸仅为直径40 mm、高度12 mm，由3D打印微针电极、可充电锂电池、电路板、定制适配器及可替换针帽组成，组装便捷，便于后续更换传感探头。微针表面通过磁控溅射镀金，使绝缘树脂具备优良导电性，并在其四面集成四个微通道，成功构建出双通道四电极检测系统，实现葡萄糖与二甲双胍的同步监测。微针尖端直径仅约14.2 μm，可轻松穿透皮肤达1.25 mm深度，具备良好的垂直强度和抗剪能力，运动中不易断裂。传感材料方面，采用分层包覆的纳米酶固定策略，有效提升酶层稳定性与传感性能。实验证明，MCBM微针传感器在植入后依旧保持高灵敏度和良好重复性，具备长期监测能力。同时，其生物相容性检测结果表明，该系统对细胞生长无明显抑制，植入皮肤后未见炎症反应，显示出良好的生物安全性，适合进行体内长期连续监测（图2）。
图2. 葡萄糖/二甲双胍传感器的组装与性能表征。
为了验证MCBM系统中微针双传感器的性能，研究团队对葡萄糖和二甲双胍传感器分别进行了体外电化学评估。通过优化纳米酶材料的浓度和比例，显著提升了两者的灵敏度和选择性。葡萄糖传感器基于Fe₂O₃/CuO复合材料，展现出0–28 mM的宽动态检测范围，覆盖大部分糖尿病患者的血糖水平区间，同时对常见干扰物如维生素C、尿酸等具备良好的抗干扰能力。传感器响应稳定，8小时内信号波动极小，重复性RSD仅为3.4%。二甲双胍传感器以Fe₂O₃为活性材料，检测范围达0–140 µM，在临床浓度范围内表现出良好线性（R²=0.996）。同样具备优异的抗干扰性和信号稳定性，RSD为4.5%。此外，双传感器在同时检测两种分子的过程中无明显信号串扰，可实现实时、准确的双指标联动分析。这一成果为后续体内连续药效追踪与个体化用药调整奠定了坚实基础（图3）。
图3. 双传感器对葡萄糖/二甲双胍的体外电化学检测性能。
进一步在糖尿病大鼠模型中开展体内实验，MCBM系统成功实现了对葡萄糖与二甲双胍的动态联合监测，数据与标准血糖仪和ELISA试剂盒高度吻合。Clarke误差网格分析显示，93.3%的葡萄糖监测数据落于临床可接受区间A，药物浓度曲线趋势亦与ELISA检测一致，体现了系统在体内复杂环境下的准确性与稳定性。此外，系统还能清晰分辨个体间药物吸收差异，助力构建个性化药代模型。MCBM以其非侵入、实时、双指标联动监测的优势，展示出向临床智能化个体化用药方向应用的巨大潜力（图4）。
图4. MCBM系统在体内葡萄糖/二甲双胍监测中的性能表现。
在深入研究MCBM系统的个体化用药指导潜力时，研究团队进一步评估了大鼠体重与年龄对药物代谢模型的影响（图5）。系统每10分钟监测一次葡萄糖和二甲双胍的体内水平，绘制出个体化药代动力学（PK）曲线。结果显示，不同个体之间的药物吸收量（Rmax）和暴露总量（AUCmet）差异显著，体现了个体基础生理条件对药效的影响，强调了个性化调整药物剂量的重要性。通过设置不同剂量梯度（10~50 mg/kg）进行重复实验，MCBM系统精准捕捉到剂量变化对血糖控制效果及药物毒性边界的影响。高剂量虽降糖迅速，但易引发乳酸中毒等副作用；而低剂量虽安全，但疗效有限。最终，研究通过多维并行坐标图整合PK与PD数据，确定了位于“治疗窗”内兼具安全性与疗效的最优剂量方案。连续五次给药测试验证了该剂量具备良好的“葡萄糖-药物”双控制能力，充分展示出MCBM系统在个体化用药指导中的应用潜力，为糖尿病精准治疗提供了强有力的技术支撑。
图5. MCBM系统在糖尿病大鼠体内的药效驱动管理与个体化治疗指导。
总结：MCBM系统作为一款集成化、可穿戴的双重监测平台，突破性实现了对糖尿病标志物（葡萄糖）与治疗药物（二甲双胍）的同步、实时、微创检测。系统不仅可动态追踪体内代谢变化，还能构建个体化的药代动力学模型，为患者提供科学的药物剂量调整依据，大幅缩短传统临床药效评估的时间周期。通过以皮下间质液中葡萄糖/药物浓度为反馈信号，MCBM系统实现了真正意义上的“药效驱动型治疗”。其“药物-指标”双通道联动分析方式，有效弥补了传统微针系统仅能单一检测的局限。未来，该系统有望广泛应用于糖尿病乃至其他慢性病的居家管理与远程精准医疗中，为个体化健康管理提供更灵活、更高效的解决方案，助力精准医疗从实验室走向现实。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-61549-9
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