超100万元的人工心脏获欧盟和美国批准使用,3D打印心脏还远吗?

3D打印生物医疗
2021
03/05
15:55
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2021年3月5日,南极熊了解到,最近一家研究人工心脏的法国公司Carmat取得了一系列的重大进展。

● 2020年12月23日,Carmat发布消息称公司的全人工心脏获得欧洲CE认证;
● 2021年2月10日,Carmat宣布获FDA批准,在美国早期可行性研究(EFS)中使用其新版人工心脏。

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Carmat的愿景是通过研发人工心脏,革命性的改进心脏移植手术。该公司研发的人工心脏可用来挽救晚期心力衰竭患者的生命,缓解心脏供体来源的短缺。继2020年5月在美国进行了10名人工心脏移植患者的临床可行性研究后,又于2020年12月开展了52名心衰患者的多中心前瞻性临床研究。心脏移植是晚期心衰患者的金标准疗法,然而这种疗法受到心脏捐献者匮乏的限制,如在美国每年只有5500名患者有幸实施心脏移植手术。这就是Carmat公司想要改变的现状,通过提供人工心脏移植解决方案,以治疗晚期双室性心力衰竭患者。2020年12月下旬,Carmat公司获得了欧洲CE批准,并售出第一个人工心脏。
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据悉,Carmat 生产的人工心脏由生物材料制成,模拟了人体心脏内的两个心室,两个心房,以及四个瓣膜,同时还有传感器、锂电池等组件,可以根据人体的活动变化,自动调节血液的流动速率。

但这颗心脏的重量也比传统人体心脏重 3 倍,目前只适用于体型较大的男女性。人工心脏暂定售价 15 万欧元(约 116 万元),根据市场需求每月生产量可达到 10 颗。

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在 2021 年之前,全世界仅有 Syncardia 一家公司,通过了美国、加拿大和欧洲监管部门批准,可以在这三地开展人工心脏的商用。现在,Carmat也正式踏入这一市场。

国内方面,2019 年 9 月,国内首款人工心脏产品 “重庆造”植入式左心室辅助系统 EVAHEART I 正式获批上市,由体内组件和体外组件构成,通过搭建起心脏左心室到主动脉的旁路,对患者的心脏泵功能起部分替代或辅助作用。

令人遗憾的是,Carmat的人工心脏并未提到3D打印技术。但是,南极熊相信,3D打印作为一种创新的制造手段,迟早会被采用的。

3D打印心脏的进展

以色列科学家:3D打印血管化的人类心脏

在此之前,南极熊也曾报道过多个3D打印心脏方面的进展,2019年4月16日,以色列科学家有史以来第一次创造了一种血管化的人类心脏——使用3D打印机将患者的人体组织结合起来。



特拉维夫大学的一个研究小组揭示了3D打印的心脏,它完全符合人类患者的免疫、细胞、生化和解剖学特性。研究的首席作者、特拉维夫大学分子细胞生物学和生物技术学院的Tal Dvir教授称:“这是世界上首次有人成功通过工程学设计,打造出具有细胞、血管、心室的完整心脏。

央视财经频道也报道了“3D打印心脏技术获突破:细胞和血管一应俱全”

3D打印活体心脏过程:
●从患者的脂肪组织中分离出细胞和α-细胞材料;
脂肪细胞被转化为胚胎干细胞;
胚胎干细胞分化为心脏或内皮细胞等细胞类型;
使用胶原蛋白和糖蛋白等材料,制作水凝胶,3D打印出可降解的生物支架或骨架上,这个支架像心脏的形状;
把分化好的细胞,培养进入支架相应的部位,变成一个生物心脏;
3D打印过程大约需要3-4个小时。

在研究中,科学家们从患者身上采集了脂肪组织,并且将其中的细胞和非细胞物质分离开来。分离出的细胞随后与特制的打印材料混合到一起打印出适合患者的心脏组织。Dvir博士称:“这种心脏是由人类细胞和为患者特制的生物学材料打造而成的。在打印过程中,这些生物学材料充当的是一种生物墨水,这些由糖和蛋白质构成的材料能够用于3D打印复杂的组织模型。”

△TAU的生物3D打印工艺和使用该技术制造的其他样品结构


△3D打印的微型心脏模型结构



TAU生产的3D打印心脏大小适合兔子。它需要在生物反应器中经历成熟过程以保持细胞存活并使其生长以适应真人大小的心脏。成熟过程需要大约一个月,之后他们将它们移植到动物如兔子和大鼠中进行测试。他们希望这将在一两年内实现。 Dvir说,希望在“10年内,世界上最好的医院将有器官打印机,这些程序将定期进行。”

苏黎世瑞士联邦理工学院:3D打印硅胶心脏

2017年7月14日,苏黎世瑞士联邦理工学院的功能材料实验室研究人员,已经使用3D打印来创建一个几乎像真实心脏一样跳动的硅胶心脏。这个人造心脏持续了约3,000次搏动,大概30至45分钟。



BIOLIFE4D:3D打印人体心脏组织

2018年6月28日,生物3D打印和组织工程公司BIOLIFE4D,司宣布已成功展示其3D打印的人体心脏组织,而且该公司表示已经具备3D打印人类心脏贴片的能力,该公司下一步将会朝着3D打印人类心脏继续进发。

BIOLIFE4D的3D生物打印首先要采集患者的血液样本。因为人体内的每个细胞都有相同数量的基因和相同的DNA,每个细胞都有可能转化为基本上任何其他细胞。


第二步,将样品中的血细胞转化为非特化成体诱导的多能干细胞(iPS)。

通过分化,iPS细胞转化为人体中几乎任何类型的特化细胞,本案例中是心肌细胞(心脏细胞)。 然后将这些细胞与液体环境(水凝胶)中的营养素和其他必需因素结合起来,以保持细胞在整个过程中存活。


然后将这种生物墨水装入生物3D打印机进行打印,这是一种高度专业化的3D打印机,可以保护打印过程中的细胞活性。



BIOLIFE4D的生物3D打印过程提供了将患者自身血细胞重新编程为iPS细胞的能力,然后将这些iPS细胞分化成不同类型的心脏细胞,这些心脏细胞不仅可以用于心脏贴片,而且最终有可能成为用于移植的人类心脏。

这种能力至关重要,因为BIOLIFE4D试图治疗心脏病和其他心脏损伤,特别是通过消除对供体器官的需求来改善移植过程。

BIOLIFE4D首席执行官史蒂文莫里斯表示:“从一开始我们的使命就是利用我们的技术拯救生命。 今天,我们相信我们离最终实现这一目标更近了一步。“


WFIRM:生物工程心脏组织


△WFIRM开发了30多种不同的组织和器官(来源:维克森林医学院)


WFIRM的主管Anthony Atala博士在3D生物打印领域是一个了不起的名字。几年前,他的团队进行了工程设计(未进行3D打印)并将膀胱移植到了活着的患者中。目前,该研究所开发了30多种不同的组织和器官。

2018年4月,WFIRM团队发表了一篇论文,描述了他们如何使用大鼠心脏细胞3D生物打印功能性和收缩性心脏组织。这些细胞被悬浮在生物墨水中,并被打印成类似于人类心脏组织的结构。

他们能够测试肾上腺素和卡巴胆碱等激素的作用,就像在生物体中一样,这会导致打印的心脏组织中的心率发生预期的变化。


2020年初,WFIRM宣布创建一个  微型人体 “模型”,其中包含不同的生物工程人体组织,这些组织将专门用于药物测试。微小的类器官结构大约是成年人大小的百万分之一,并且包括微型心脏组织。

Atala博士说,微型人体实验室模型的最重要功能是“在开发的早期就确定一种药物是否对人类有毒”,这对实验药物测试产生了巨大影响。

哈佛刘易斯实验室:新型生物打印技术

△去除了3D打印材料,留下了允许血液流动的通道


哈佛大学Wyss生物启发工程研究所的刘易斯实验室是生物打印领域的又一重要参与者,最近宣布了一项新技术,可以实现3D打印心脏。该实验室由詹妮弗·刘易斯(Jennifer A. Lewis)教授领导。

技术原理

这种新的生物打印技术称为SWIFT,是牺牲性写入功能组织(sacrificial writing into functional tissue)的首字母缩写。它将活细胞作为基质,将血管通道打印到其中。然后,通过加热除去3D打印材料,留下应作为血管结构的通道,让血液流过。

常规3D生物打印技术可与需要在生物反应器中成熟的细胞一起使用,以“存活”并获得3D打印器官内所需的特定功能。这些技术中使用的生物墨水也缺乏人体组织的实际密度。SWIFT技术绕开了这两个问题,因为它可以与已经以所需密度包装的活细胞一起使用。

该研究小组成功地将3D打印的血管通道打印到了活心脏来源的细胞中,从而形成了像活心脏一样跳动的心脏组织。组织保持存活并同步跳动7天,证明3D打印的血管通道可按预期发挥功能。

瑞士科技大学:人工心脏瓣膜

△这些3D打印心脏瓣膜可以替代实际患者中的渗漏或损坏的瓣膜(来源:Science Business)


尽管未进行生物打印,但2017年,瑞士科技大学ETH Zurich的一组研究人员发表了一篇论文,描述了用有机硅3D打印的功能性跳动心脏。

他们与人类心脏的大小大致相同,并且具有相同的功能,它们的工作证明了我们正在迅速地实现无需移植就可以替代心脏的能力。

技术原理

就像真正的人类心脏一样,这种硅胶打印体具有左右心室以及通过压缩空气驱动泵送动作的腔室。主要限制是3D打印的心脏只能持续大约30分钟或3,000拍,然后材料会降解和减弱。

在2019年,同一研究小组与南非公司Strait Access Technologies合作开发了人造3D打印心脏瓣膜,可替代真实患者中的渗漏或损坏的瓣膜。这些部件以与身体兼容的材料进行3D打印,并提供与常规更换阀相同的血流功能。

尽管已经存在用于移植的人造心脏瓣膜,但瑞士研究人员开发的人造心脏瓣膜的针对每个患者量身定制的。得益于MRI和CT成像,每个阀门都可以专门设计以实现完美的配合。

美国加利福尼亚大学:3D打印功能性心脏组织

来自美国加利福尼亚大学的Sohyung Lee等人在《Advanced Materials》上发表题为“基于重组人弹性蛋白的生物墨水用于血管化软组织的3D生物打印技术”的文章。在这项工作中证明了使用重组人原弹性蛋白作为具有高度生物相容性和弹性生物墨水去制造复杂的软组织的3D打印技术的可行性。

作为该概念的证明,本文对血管化的心脏构建体进行生物打印,并在体外和体内评估其功能。打印的结构体显示出内皮细胞屏障功能和心肌细胞的自发搏动,这是体内心脏组织的重要功能。此外,打印的结构体引起的炎症反应很小,并且将其皮下植入大鼠中时体内可有效地生物降解。综上所述,这些结果证明了弹性生物墨水在打印3D功能性心脏组织中的潜力,而该3D功能性心脏组织最终可用于心脏组织的替换。

△优化3D打印参数示意图
△使用MeTro / GelMA生物墨水对充满细胞的弹性结构进行3D生物打印的过程
△3D打印血管化心脏构建体的体外功能和体内生物相容性评估示意图






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