【解析】应用3D打印假体重建下肢肿瘤性长节段骨缺损

目的 ：探讨钛合金3D打印假体复合带血管蒂腓骨及生物陶瓷重建下肢瘤段切除后长节段骨缺损的可行 性。
方法 ：2015年8月至2016年11月采用瘤段切除后长节段管状钛合金3D打印假体重建5例，男1例，女4例；年龄16~ 56岁，平均（32±19.3）岁。肿瘤病理类型：高分化软骨肉瘤1例，尤文肉瘤1例，单发转移瘤1例，骨肉瘤2例。基于患者术 前CT扫描、MRI以及骨扫描的影像学资料，使用MaterialiseMimics17.0加载dicom格式的数据，设计假体、导板及手术方 案，并经过计算机辅助有限元力学验证假体强度。假体通过钛合金3D打印方法加工后，按设计方案完成骨缺损重建，假 体内部复合带血管腓骨及生物陶瓷。

结果
2例采用选择性激光熔化技术、 3例采用电子束熔融技术3D打印加工假体； 假体均做多孔化减重处理，长度（210.98±66.16）mm，容积（26901.76±12903.96）mm3。均按计划实施手术，远、近端髓腔 内组织术中冰冻病理均未见明确肿瘤组织。术中假体安装牢固， 4例进行腓骨瓣及多孔磷酸三钙颗粒复合植入，腓骨瓣 长度为（168.75±49.07）mm，均未折叠，多孔磷酸三钙颗粒植入量为（10±4.08）g； 1例转移瘤的假体内使用骨水泥填充。平 均手术时间为（261±85）min，平均出血量为（540±182）ml。随访时间1~15个月，平均6.4个月。5例均存活，肿瘤未见局部 复发及肺转移，世界骨与软组织肿瘤协会（TheMusculoskeletalTumorSociety，MSTS）93评分为17~26分， 2例带血管蒂腓骨 移植者术后3个月骨扫描证实腓骨血运良好。1例股骨假体近端固定钉孔的第2枚螺钉发生断裂，未影响稳定性。

结论：
应用钛合金3D打印假体复合带血管蒂腓骨及生物陶瓷的方式可以应用于长节段骨缺损的修复，短期随访结果证实这种 复合重建方式修复下肢瘤段切除后的长节段骨缺损稳定性可靠，安全性高，可获得良好的下肢功能。

随着医学技术的进步，越来越多的骨肿瘤可以 完整切除，但是如何修复瘤段切除后所遗留的大段 骨缺损的问题还未能完美解决。以往临床处理方 案包括异体骨重建、灭活骨、骨延长、假体重建等， 但这些方法均存在不足。异体骨受到来源限制，有 感染、排异等风险；灭活骨如灭活不彻底，易导致 感染、复发等严重并发症；骨延长的周期长、不可 知因素多、感染风险大；传统机械加工的假体多为 实心结构，在体内为大段异物，易造成感染、假体松 动等。这些传统重建方法保证了重建的强度，但 很难保证生物学活性，特别是对于生长发育期的儿 童、青少年，重建材料与重建的可靠性之间的矛盾 更为明显，同时还伴有各种复杂并发症的风险。尤 其对于肿瘤性下肢长节段负重骨缺损的重建，仍然 是骨骼修复重建领域的难题与焦点。

以3D打印技术为代表的数字化技术近年来发 展迅速，其中个体化定制的钛合金3D打印假体已经 进入临床试验阶段，并开始成功尝试。每例肿瘤患 者的病理类型及分化程度、肿瘤大小及位置均不 同，切除后重建的需求也不同，所以更需要进行个 体化手术设计。医生可以根据肿瘤生长情况及个 体实际需求设计手术方案及假体形态，同时可以在 设计阶段控制假体的强度、重量、表面形态等重要 参数，甚至可以将假体设计成中空、多孔化等复杂 结构，使个体化的3D打印假体成为替代传统方法解 决大段骨缺损的良好选择。但钛合金毕竟为金 属材料，在体内没有生物学活性，设计成中空、多孔 等结构，虽然可以部分增加腔内血运，但其周围及 内部的远期成骨效果也并不尽如人意。

因此，我们考虑尝试使用患者自体带血管腓骨 加强金属假体的生物学活性，以3D打印的长节段管 状钛金属假体为基础元件，在其内复合腓骨瓣及生 物陶瓷等人工骨粒，形成长节段骨生物重建修复 体，即一种体内的组织工程生物反应器。这样可以 使假体内部有充足的血运，周围的人工骨材料可作 为传导支架，以摆脱临床对于异体骨的依赖。

但目 前国内外尚无该方法在临床应用的相关报道。因此本研究团队2014年提出人体骨骼体内生物制造 的概念与相关技术，并通过前期体外及体内实验进 一步研究和探讨。 本研究选取下肢长骨骨肿瘤患者，通过针对每 个病例的个体化设计，完成假体设计并按计划进行 手术，对个体定制化的长节段管状钛合金3D打印假 体复合带血管腓骨及生物陶瓷技术进行临床实例 应用，之后随访并分析其影像学资料以及临床疗 效，旨在：
①阐明金属3D打印假体的设计理念；
②分 析钛合金3D打印假体的临床效果；
③探讨腓骨瓣结 合金属3D打印假体的优势。

资 料 与 方 法
纳入及排除标准
纳入标准：
①接受治疗的股骨、胫骨恶性肿瘤 患者，有明确病理学诊断，包括单发骨转移瘤患者 （预期生存时间＞6个月）；
②肿瘤位于骨干，肿瘤范 围距关节＜5cm；
③原发性恶性骨肿瘤，对新辅助化 疗有效者；
④愿意接受瘤段切除、 3D打印假体复合 带血管腓骨重建手术，签署知情同意书。

排除标准：
①多发骨转移瘤、多发性骨髓瘤者；
②复发的恶性原发性骨肿瘤、局部软组织条件不适 合保肢治疗的患者；
③年龄＜8岁的患儿。
本项目经过西京医院伦理委员会批准，所有患 者均签署“西京医院骨科金属3D打印假体植入知情 同 意 书 ”。 患 者 获 益 ：费 用 由 国 家 863 项 目 （2015AA033702）、陕西省科技攻关项目（2016SF⁃ 136）、第四军医大学第一附属医院（西京医院）重点 助推计划（424110211）支付。

一般资料
依上述纳入及排除标准，收集自2015年8月至 2016年11月我院收治的四肢长骨肿瘤43例，其中 位于股骨、胫骨骨干的恶性肿瘤9例，排除全身多发 转移者3例及局部软组织条件不佳者1例，最终5例 纳入本研究，男1例，女4例；年龄为16~56岁，平均 （32±19.3）岁。 肿瘤病理类型分类：原发肿瘤4例，包括骨肉瘤2例、尤文肉瘤1例、软骨肉瘤1例；骨转移瘤1例。 原发肿瘤按Enneking分期，Ⅱb期2例、Ⅰb期2例； 骨转移瘤患者为肺腺癌转移，患处为单发转移灶， 肺癌化疗（培美曲塞+顺铂） +靶向治疗（EGRF外显 子21突变，使用EGFR⁃TKi治疗）效果良好；尤文肉 瘤及普通型骨肉瘤均在术前进行规范新辅助化疗。 所有患者术前均常规摄X线片，行MR检查、胸 部CT扫描及全身骨扫描。记录受试者人口学特征、 诊断与分期、既往史和病灶评估等一般资料（表1）。

肿瘤切除手术的数字化设计
将所有患者的CT扫描、MRI及骨扫描的数据输 入计算机，使用MaterialiseMimics17.0（Materialise 公司，比利时）加载dicom格式的数据，以CT扫描为 主要设计数据来源，将MRI及骨扫描数据与其融 合，判断肿瘤边界、水肿反应区域，并在软件中标 示。按＞1cm的边缘进行手术规划，设计截骨平 面，在软件中完成模拟肿瘤切除。以截骨部位周 围骨面为中心，根据骨性组织的的表面特性，以面 形态反求的方法设计出接触骨面的导板，再根据截 骨平面以逆向工程方法设计截骨导向导板，将骨面 导板与导向导板连接即可完成手术导板设计，以便 手术中精确还原术前设计。

3D打印假体的设计、制作与质量控制
在完成肿瘤模拟切除后，根据局部骨质缺损情 况设计钛合金3D打印假体。 假体为个性化设计，在设计与制造过程中基于 以下理念与规范：
①形状，与断端骨骼形态匹配；
② 强度，满足人体负重生物应力需求；
③牢固性，固定 方式确保假体稳定；
④表面，对于接触不同组织，需 要设计不同表面；
⑤成骨活性， 3D打印假体内部血运的重建；
⑥重量，满足上诉要求的基础上，重量减 至最低。
⑦质量控制，两名高级职称医师及至少一名工程人员按照上述标准共同鉴定，确认合格后方 可使用。

综合以上个体化设计理念，完成5例假体设计， 对于四肢长骨的大段骨缺损，基本为管状骨缺失， 本组的2例股骨及3例胫骨均设计成圆筒状，一边 开槽，以方便带血管腓骨瓣植入，并在假体与骨骼 连接处设计螺钉钉孔以固定，在腓骨与假体间留植 骨空间。 假体设计完成后，使用计算机辅助的有限元力 学分析，通过轴向给予1000N的应力，查看假体应 力分布情况，分析假体最大应力处应力与钛合金断 裂强度之间的关系，以确保假体设计的可靠性。 加工分别由西安铂力特、北京国康加工，加工 方式分别为选择性激光熔化技术（selectivelaser melting，SLM）和电子束熔融技术（electronicbeam melting，EBM）。假体3D打印加工制备后，需要进 行热处理、除粉、彻底清洗、消毒、封装。

手术方法
手术前再次通过MR检查判断肿瘤范围是否有 扩大，如果无异常，按计划进行手术。 常规手术准备，按照术前规划设计切口，显露 放置导板的骨面，由导板引导进行截骨，并完成肿 瘤的切除。术中在远、近端分别取髓内组织送冰冻 病理，如未见明确恶性证据，按计划继续进行。 在缺损处安置假体，固定假体上的螺钉。腓骨 的设计根据部位不同选择不同方式，股骨选择游离 腓骨瓣，胫骨选择转移腓骨瓣。腓骨放置于假体腔内，腓骨与假体的间隙使用生物陶瓷人工骨粒填 充。

假体旁使用接骨板加强固定，远、近端螺钉固 定于骨骼上。骨转移瘤患者可以仅用骨水泥填 充。儿童患者腓骨取骨区采用同种异体腓骨重建。 术中常规放置2根以上负压引流管，术后引流 管放置2周，并持续保持负压。术后患者使用充气 式下肢泵以预防下肢深静脉血栓发生。常规应用 抗生素3d，拆线后继续按计划化疗。术后3周拄双 拐部分负重行走，10~12周开始逐步完全负重。

主要观察指标和疗效评价标准
所有患者于术后1个月及每3个月来院复查X 线片，术后每6个月行胸部CT检查，术后3个月复查 骨扫描，观察腓骨瓣血运。 疗效评价指标包括生存状态、疾病状态、假体 并发症情况、肢体功能等， 3个月以上患者随访时应 用世界骨与软组织肿瘤协会（TheMusculoskeletal TumorSociety，MSTS）骨肿瘤保肢术后肢体功能评 分量表评估患者下肢功能。 3D假体安全性从假体固定可靠性、周围组织炎 症反应、网格结构稳定性、手术中使用方便性等方 面进行评价。其中，瘤段假体容积比：假体容积/被 切除肿瘤瘤段容积，比值越低说明假体在体内的占 用空间越小，越容易在假体内部植入生物材料。

结果
一般结果
5例均在手术前进行数字化手术设计，同时完 成假体及手术导板的设计。假体设计通过有限元 分析验证后，分别使用SLM（2例）和EBM（3例）技术 3D打印加工假体，经过清洗、高温高压消毒后备用 （表2）。手术导板使用聚乳酸（polylacticacid，PLA） 材料进行3D打印，清洗、低温消毒后备用。 5例均按术前计划实施手术，导板安装于唯一 位置，稳定于骨面，按术前计划引导截骨。术中冰 冻病理均提示未见明确恶性证据。假体安装牢固，4例进行腓骨瓣植入，腓骨周围剩余的空间植入多 孔磷酸三钙颗粒（上海贝奥路生物材料有限公司， 中国）； 1例为转移瘤，使用骨水泥填充。 本组手术时间平均为（261±85）min，平均出血 量为（540±182）ml。

肿瘤学结果
本组术后随访时间1~15个月，平均6.4个月。 此5例术后均存活，原发肿瘤未见局部复发及肺转 移，无进展生存时间＞5个月。 本组5例中， 3例进行了MSTS93评分，评分为 17~26分。其中2例随访时间＞12个月的患者（1例 股骨中段尤文肉瘤及1例胫骨中段骨肉瘤）评分为 优； 1例随访3个月者评分为良。其余2例处于部分 负重锻炼阶段，手术部位相邻关节活动度均正常， 因随访时间＜3个月而未进行MSTS93评分。

3D打印假体重建效果
术后按照计划对5例进行影像学随访，钛合金 3D打印假体均完整、位置稳定，周围内固定材料牢 固，肢体重建稳定。至末次随访时， 2例已下地行 走， 3例还未完全负重（图1~4）。 术后影像学随访可见瘤段截骨均按照术前设 计进行，假体按设计位置安装，骨断端与假体吻合 良好，假体自身固定结构使用下肢皮质骨螺钉固 定，再使用接骨板加强固定远近端骨段。所有假体 均设计植骨用的开窗结构，并设计多孔化减重处 理，平均长度为（210.98±66.16）mm，平均容积为 （26901.76±12903.96）mm3。与肿瘤切除容积相比， 假体的平均容积比为0.27±0.19。

腓骨瓣重建效果
本组采用腓骨瓣重建的4例均未进行腓骨瓣折 叠，腓骨瓣的平均长度为（168.75±49.07）mm。术后 3个月对2例腓骨瓣转移者行全身骨扫描检查，其中 1例股骨肿瘤为腓骨瓣游离移植， 1例胫骨肿瘤为带 血管原位移植。复查X线片可见2例移植骨均位置 良好，固定牢靠；骨扫描检查显示腓骨全段内均有代谢信号，且明显强于周围植骨区域。

术后并发症
本组5例均内固定牢固，肢体功能良好，均无发 热、伤口渗液、感染等情况，均未见影响肢体功能的 术后并发症发生。1例术后12个月随访发现股骨假 体近端固定钉孔的第2枚螺钉断裂，但未影响假体 稳定，未进行特殊处理。

讨论
金属3D打印假体的设计理念
数字化技术的发展使精确的手术前设计及个 体化假体的设计成为可能，通过计算机辅助设计患 区的三维重建CT薄层扫描，准确提取人体骨骼断层 截面数据，并导入医学专用影像处理软件，可得到 清晰的人体骨骼三维图像，以制订个体化手术方 案，还可在术前根据缺损范围设计个性化假体。假 体设计成型后，并不是所有的设计元素都可以通过 传统加工方式实现。

对于假体内部结构，机械加工 方法就难以触及。近年来3D打印技术获得了飞速 的发展，其中具有代表性的SLM和EBM取得了丰硕 的研究成果，能够实现具有复杂结构的高性能金属 零件的无模具、快速、高致密度近净成形。结合 目前最先进的金属3D打印技术，可以完全还原假体 设计，使个体定制化假体的设计制备成为可能。 依托于当前的数字化技术和先进加工技术，个 性化假体设计“所得即所想”的愿望得以实现，医生 可以根据实际需求设计材质、形状、结构更优化的 假体，使其更适合于人体生物力学和运动功能。 根据本研究团队数字化设计的临床工作基础以及 10余例钛合金个性化3D打印假体的相关设计经 验，总结出以下设计理念。

1.形状：对于肢体管状长骨假体，远、近端需要 与截骨端相接触，形状需要与断端骨骼形态完全匹 配。在考虑强度、植骨、安装方式等方面因素后，可 简化过度结构，以求减低整体重量。

2.强度：管状长骨假体在体内需要承受一定的 生物应力，设计时多考虑结合标准接骨板一同使 用，但还需注意假体的强度，包括即时强度以及疲 劳强度，通过有限元分析能够得到假体的应力分布 图，改良应力集中区域的形状可提高强度。

3.牢固性：对于管状假体而言，设计时还需考虑 安装时与骨骼断端的连接方式，确保即时牢固，使 用接骨板固定可增强假体与骨骼间的牢固性。

4.表面：全新的金属3D打印技术使得假体可以加工成多孔结构，在设计时需要根据周围接触组织 情况调整表面形态，比如成骨区、不必要的减重区， 都可以设计成多孔状，满足骨组织长入的需要，另 一方面可减少假体表面产生积液的可能性。

5.成骨活性：为了增强3D打印金属假体的远期 固定效果，我们采用改善假体内部血运的方式提高 假体内成骨活性，使无生物活性的金属假体变成一 种“体内生物反应器”，结合周围的植骨，获得良好 的远期固定效果。

6.重量：在体内假体的质量、体积越大，将来发 生骨吸收、假体排异的概率也越大。在假体设计过 程中，在保证必要的形状匹配及强度等因素后，应 通过优化形状、适当增加多孔结构减轻假体重量。

7.质量控制： 3D打印为新技术，还没有相关的 技术规范。我们认为，手术及假体的设计方案需由 两位高级职称医生审核，其中至少一人需要参加手 术，假体的设计及应力分析至少由一名工程人员审 核，确认合格后方可在临床使用。

3D打印假体的临床效果
本组5例手术均按照术前设计，在导板辅助下 完成精准瘤段切除。安装假体时，断端与假体容腔 匹配准确，均未发生偏移、微动。假体安装后，台上 活动关节发现假体位置稳定、固定牢靠，再使用接 骨板对骨端进行加强固定。假体与骨端之间的容 腔可使假体紧密地与骨骼结合在一起，再结合接骨 板固定，可以得到良好的即时稳定。本组平均手术 时间为（261±85）min，平均出血量（540±182）ml，明 显优于同种异体骨复合腓骨瓣重建手术。

传统 的瘤段切除、腓骨复合异体骨手术需要有确定肿瘤 范围、测量瘤段长度、修整异体骨、准备腓骨等环 节，而应用钛合金3D打印假体只需要显露一定的骨 骼表面即可完成截骨，直接安装假体，省去了三个 环节，从理论上讲可以缩短手术时间、减少出血量 及术中透视次数。 通过术后影像学观察， 5例假体均完整、位置稳 定、内固定牢靠。通过准确的术前设计和导板引导 下的术中还原，缺损重建可完全按术前设计进行， 假体受力情况均已通过术前有限元分析并优化，再 结合多孔的外在成骨及腓骨瓣的内在成骨作用，使 假体能够获得较好的远期固定效果。本组5例均未 见影响肢体功能的术后并发症，考虑与手术时间缩 短及假体体积小并广泛采用多孔化设计有关。

腓骨瓣结合金属3D打印假体的优势
通过钛合金3D打印技术，可以将设计者的思路完美地实现，但在以往的钛合金假体应用中远期多 会发生假体松动及断裂等。其根本原因就是钛合 金没有生物学活性，即便设计成多孔结构，远期成 骨效果也差强人意。 本研究尝试使用患者自体带血管腓骨加强金 属假体的生物学活性，以3D打印的长节段管状钛金 属假体为基础元件，在其内复合腓骨瓣及生物陶瓷 等人工骨粒，形成长节段骨生物重建修复体。一方 面可以使假体内部有充足的血运，另一方面可以摆 脱临床对于异体骨的依赖。

本研究5例中的4例为 原发肿瘤，采用了复合腓骨瓣，远期固定效果均良 好。其中术后3个月对2例行腓骨瓣转移的患者行 全身骨扫描检查，结果可见腓骨内有代谢信号，证 明2例腓骨均成活。 本研究的手术及假体设计均为个体化，病例数 量较少，随访时间较短，可能会低估假体松动、内固 定断裂等相关并发症的发生率。 长节段管状钛合金3D打印假体复合带血管腓 骨及生物陶瓷技术，对重建骨肿瘤切除术后造成的 长节段缺损疗效良好，是一种很有前景的下肢保肢 手术精准生物重建方法，有望实现下肢长节段负重 骨缺损的永久可靠生物重建。

编辑：南极熊
作者：付军
单位：西安第四军医大学西京医院骨肿瘤科