深圳先进院赖毓霄组Biomaterials | 低温沉积3D打印含镁支架,用于骨肉瘤术后治疗

3D打印生物医疗
2021
06/11
14:36
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来源:上普生物

近期,来自中科院深圳先进技术研究院赖毓霄研究员与秦岭教授课题组在Biomaterials发表了文章题为“Multifunctional Magnesium Incorporated Scaffolds by 3D-Printing for Comprehensive Postsurgical Management of OstEOSarcoma”,采用低温沉积3D打印工艺,设计了一种多功能 PLGA/Mg 多孔支架,用于 OS 的综合术后管理。

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骨肉瘤 (OS) 是最常见的原发性恶性骨肿瘤,起源于骨间充质细胞。它的特点是增殖的肿瘤细胞直接形成未成熟的骨或类骨质组织。OS通常发生于儿童或青少年,占所有儿童肿瘤的5~6%。

目前,OS的临床治疗模式是手术干预与放化疗相结合,手术切除不可避免地会导致形成广泛的骨缺损,一些残留的肿瘤细胞会留在缺损区域。这些残留的肿瘤细胞有很大的局部复发风险。同样,术后放化疗仍存在一些弊端,如残留癌细胞清除效率低、副作用大等。同时,广泛的骨缺损、化疗/放疗引起的免疫力低下、感染和供血不畅都会给缺损愈合带来严重问题。

因此,开发兼具清除残留癌细胞、抑制肿瘤复发和骨再生能力双重功能的新型生物材料对修复手术引起的大面积缺损具有重要意义。
为了解决这些问题,本研究设计了一种多功能 PLGA/Mg 多孔支架,用于 OS 的综合术后管理。PLGA/Mg 复合支架具有几个独特的特点:
(1)充分利用Mg离子的多种功能性,以满足OS术后管理。完整的Mg颗粒对肿瘤根除具有良好的光热效应,释放出的Mg离子可以促进骨再生,从而赋予PLGA/Mg支架抑制OS复发和依次修复骨缺损的双重功能;
(2)采用低温沉积3D打印技术(LT-RP)制备具有仿生分层多孔结构的支架,在结构上促进骨再生;(点击链接了解低温沉积3D打印技术:硬核技术| 低温沉积生物3D打印:一项滴水成冰的秘技)
(3)PLGA/Mg 支架具有优异的生物降解性和生物相容性,在临床转化方面具有广阔的前景。
(4)PLGA/Mg 支架在近红外激光照射下完全抑制肿瘤复发,并有效修复骨缺损体内。
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研究主要成果
3D打印支架的制造和表征:团队使用低温沉积3D打印工艺制造具有不同镁含量的 PLGA/Mg 复合支架,通过低温沉积技术(点击链接了解技术:硬核技术| 低温沉积生物3D打印:一项滴水成冰的秘技),支架具有具有良好互连的宏观+微观孔隙,支架的这种分层多孔结构实现了小梁松质骨结构仿生学的效果。并且,实验结果证明掺入镁颗粒可以大大提高多孔支架的机械强度。

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PLGA/Mg支架的降解和光热性能:在降解 28 天后,P10M 和 P5M 支架的机械强度仍可保持高于 PLGA 支架。所有支架在室温至 200 摄氏度的温度范围内几乎没有观察到重量损失,表明支架在以下光热应用中具有良好的热稳定性。

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PLGA/Mg 支架的体外细胞测试:结果表明,PLGA/Mg 支架具有非常有效的光热效应,可以有效杀死肿瘤细胞。通过细胞增殖研究,PLGA 和 P10M 支架上的 MC 3T3-E1 细胞显示出非常高的细胞融合度和完整的形态。总之,P10M 支架的这些多管齐下的作用可以有效地破坏 Saos-2 细胞,同时最大限度地减少对相邻正常细胞的不利影响。

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体内术后肿瘤复发抑制研究:通过进行小鼠体内抗肿瘤实验,结果有力地表明,P10M 支架介导的光热疗法和肿瘤微环境调节作用的组合作用可以有效抑制 OS 的术后复发。

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体外成骨分化和矿化机制:通过骨分化与矿化研究,研究者认为支架通过 AKT 和 β-catenin 途径诱导成骨分化,随后增加了相关转录因子的表达,促进成骨细胞分化和成骨行为。

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新骨小梁和皮质骨形成:支架有利于骨组织从支架外围向内部生长。这归因于支架的互连大孔结构和支架释放的镁离子,这促进了骨细胞从边缘向中心的迁移,并在镁离子存在下加速了原位生物矿化。此外对于骨小梁,术后 4 周和 8 周,骨矿物质密度(BMD,P<0.001)、骨体积百分比(BV/TV,P<0.001)和骨小梁数量(Tb.N,P<0)显着升高。此外,二维分析也证明P10M组骨小梁厚度明显高于对照组和PLGA组。同时,对于周边的皮质骨区域,P10M组也有显著较高的平均总截组织面积率。这些都证明,支架由于其优异的成骨和骨整合能力,可以有效促进骨再生并在缺损区域形成更好的新骨组织的骨连接。


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组织学分析:基于染色图像,在所有组中都没有发现明显的炎症。术后 4 周和 8 周,对照组缺损区以纤维组织为主,新骨形成较少。PLGA组未见明显的新骨形成,仅在缺损区观察到一些骨样组织。与此形成鲜明对比的是,当用 P10M 支架填充缺陷时,染色检测到大量富含胶原蛋白的细胞外基质,表明形成了大量新骨。这些结果证明,P10M支架可以显着促进体内骨形成,从而实现骨缺损的有效治疗效果。

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文章总结
研究通过低温沉积3D打印技术构建了PLGA/Mg复合支架,用于OS的综合术后治疗。支架成分简单,但表现出优异的双重功能。在近红外激光照射下,通过光热效应和肿瘤微环境调节,支架可以完全根除残留的肿瘤细胞。通过新颖的低温沉积3D打印技术,将镁和仿生多孔结构在成骨方面的独特优势创造性地结合在一起,实现了出色的骨缺损修复效果。考虑到支架在抑制肿瘤复发、促进骨再生方面的强大能力以及组件的良好生物相容性,此创新型支架有望转化为 OS 术后治疗的多功能临床应用。



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