3D打印植入体功能化改性在硬组织替换领域的研究进展

3D打印前沿
2023
04/14
13:05
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来源:Regenerative Biomaterials

3D打印技术在骨组织工程中具有很好的应用前景,但是考虑到打印材料存在较差的力学强度、血管化不足和骨整合性不强等缺点,对打印材料的功能化改性可以提高其理化性能和生物学活性,满足硬组织缺损修复的需求。本综述概述了在硬组织替换领域3D打印材料的功能化改性策略,从3D打印技术、打印材料(金属、陶瓷和高分子材料)的特点、在硬组织替换领域(骨、软骨、关节)改性方法和应用等方面予以回顾。

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伴随着社会的老龄化加剧,因先天畸形、感染、外伤及肿瘤等因素导致骨缺损是骨科及颌面外科最常见的问题,不仅影响患者的生理功能,甚至危害患者的心理健康。虽然骨组织具有强大的自我修复能力,但当骨缺损范围达到“临界骨缺损长度”,需要外科重建手术及骨移植替代材料的植入等方式进行干预。自体骨或异体骨移植作为目前主要治疗骨缺损修复的方法,虽然成骨效果确切,但存在供体来源有限、供区并发症和免疫排斥等问题,其应用受到一定的限制。因此开发或改进适用于临界骨缺损的高性能骨移植替代材料是骨组织工程中的研究热点。

3D打印技术,又称“增材制造”,是二十世纪八十年代中期发展起来的一种新型材料成形技术。在硬组织替换领域,相比传统锻压、铸造、车削等制造方法,3D打印可以通过计算机设计实体的内部结构和外部形态,通过不同材料单元的层层堆积,制造出复杂结构、形状和功能的三维实体。金属、陶瓷和高分子为主要的打印材料,当打印材料植入后,材料的表界面的性能可以直接影响细胞粘附、增殖和分化。除此之外,3D打印过程中或打印后复合仿生涂层也可以赋予支架材料多种生物学功能,满足硬组织缺损替换的需求。

一、3D打印技术
美国材料试验协会对增材制造的定义:与“去除型”制造方法不同,通过增加材料以3D模型数据为基础,采用层层堆积得三维实体模型的制造方法。根据生物医药领域应用的不同需求,3D打印主要分为:无细胞(cell-free)打印技术和含有细胞(cell-laden)的生物打印技术;根据打印原理不同,3D打印技术分为:粉床成型(powder-based)喷射成型(inkjet)、挤出成型(extrusion)和光固化成型(photopolymerization)(图1)。

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图1 常见3D打印技术的模式图
(A: SLS; B: SLM; C: EBM; D: DED; E: FDM F: SLA: G: DLP)

二、金属材料及其功能改性
金属作为最常见的一种打印材料,其抗腐蚀性、疲劳强度、冲击韧性在硬组织替换领域(尤其是骨科和颌面外科)尤为重要。此外,应力屏蔽效应也是在金属植入体应用需要考虑的问题之一。本部分首先介绍了3D打印常用的金属材料,如钴铬、钛、钽和镁等。对金属材料的改性主要分为打印后处理(如打印后热处理、直接金属激光烧结等)、物理化学改性和表面涂层,其中钙基涂层(Calcium-based coating)可以在植入体与骨组织之间形成骨性结合,是金属植入体最常见的改性方法之一。但值得注意的是,大部分钙基涂层针对于种植体的表面性能,而忽略了多孔种植体的内部孔结构。孔隙内部的骨植入性能(Bone in-growth)也是评价植入材料成骨诱导活性的重要指标之一。因此本部分从3D打印的实心和多孔种植体的不同角度介绍了钙基涂层改性方法(图2和图3)。最后本部分介绍了常见的聚合物涂层及相应的改性方法。

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图2 钙基涂层常见的改性方法

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图3 钙基涂层修饰3D打印多孔钛植入体。
(A:经过MAO处理的Ti6Al4V多孔植入体内外表面形成均一氧化钛涂层,其中内表面厚度为4.4 μm,外表面厚度为4.8 μm;B:在使用多巴胺预处理的钛植入体内表面沉积一层羟基磷灰石涂层,可以显著促进细胞粘附;C:利用改性壳聚糖和原位矿化的碳酸钙在多孔钛植入体内外表面沉积具有成骨诱导活性的钙基涂层)

三、陶瓷材料及其功能改性
相比于金属材料,生物陶瓷材料因其固有的生物相容性和成骨诱导活性在硬组织替换领域更加具有前景。对于3D打印陶瓷材料的功能改性主要分为结构改性(Structural modification)、外表面功能化(External surface functionalization)和离子置换(Ion substitution)。结构改性是指通过对多孔结构的孔形貌、方向、大小和分级结构等进行优化,模拟天然骨组织的结构,最大程度满足修复骨缺损的需求。外表面功能化是指通过物理吸附或公价结合等方法将活性蛋白、多肽或药物等富集到植入体表面进而发挥其生物学功能,其中负载黑磷、氧化石墨烯或四氧化三铁等纳米颗粒的生物陶瓷可以通过外源性刺激(光、磁等)选择性杀伤肿瘤细胞并原位修复骨缺损,受到学者越来越多的关注。与外表面功能化不同,离子置换一般是在打印前准备好的“墨水”中,加入不同功能的金属离子(如铁、铜、锰、锶等),通过3D打印技术可以得到均一分布且不易降解的功能化支架材料(图4)。

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图4 离子置换在3D打印陶瓷材料中的应用

四、高分子材料及其功能改性
高分子材料一般是重复且统一的小基团通过共价结合按照特有顺序排列而成,根据材料来源不同,主要分为天然高分子和合成高分子材料,对于高分子材料的功能化改性主要集中在其内部的官能团。本部分内容首先介绍了在硬组织替换领域常用的高分子材料,如海藻酸钠、明胶、透明质酸、壳聚糖、聚己内酯、聚乙二醇和聚醚醚酮等。光响应性水凝胶是一种广泛应用的3D打印材料,引入的光敏基团(主要为甲基丙烯酸酯)可以与高分子材料中的化学官能团(如羧基、羟基、胺基等)结合,在适当波长的光照下固化,进而发挥其功能。温度响应性聚合物PNIPAm也可以与透明质酸水凝胶复合,在在促进软骨分化中发挥重要作用。

相对于金属和陶瓷打印材料,高分子材料(尤其是天然高分子)的优势之一是3D生物打印,即将活细胞与具有生物活性水凝胶共同打印。此外,针对于天然高分子材料力学性能不足的特点,通过多喷头打印将其与合成高分子材料复合打印的方法已经方法应用与硬组织替换领域。

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图5 功能化高分子水凝胶改性的应用

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图6 高分子材料通过多喷头打印技术在硬组织替换领域的应用。
(A:同轴双层喷头打印具有复合结构的材料;B:多入口/单出口的挤出式打印机制备多种材料复合支架;C:Y型通道的微流体系统打印复合支架;D:合成高分子F-127、生物陶瓷及海藻酸钠水凝胶通过同轴打印技术制备复合支架)

五、挑战与展望
3D打印的个性化植入体具有精细的微观结构,广泛应用于硬组织工程中,但仍存在一些问题:如3D打印的植入体与天然骨组织结构仍有较大差距;3D打印植入体力学性能与临床需求不匹配;3D打印植入体在复杂骨缺损中的应用尚处于初级阶段。因此本综述首先对于金属植入体的生物惰性,从物理/化学改性提高金属植入体表面粗糙度、硬度、亲水性等方法进行回顾。此外,生物活性涂层(钙基和高分子涂层)的应用可以提供仿生微环境,提高植入后细胞的应答反应(粘附、增殖和分化等)。针对于固有成骨活性的3D打印陶瓷材料,我们从仿生设计和提供光热、抗菌、抗肿瘤等多功能的角度进行概述。最后,本文论述了以对高分子材料化学官能团改性为核心的3D打印高分子水凝胶在硬组织工程中的应用。尽管功能化的3D打印材料已经取得了一些列成果,但大部分改性材料仍处在基础或临床前期阶段,距离临床转化仍有一段距离。我们期待通过通过多学科合作研发的下一代生物材料可以广泛应用于临床,满足个性化缺损修复。

课题组简介
通讯作者:
In-seop Lee教授是国际生物材料与组织工程领域的资深专家,主要从事功能性生物材料、纳米生物材料、生物材料的表面修饰以及再生医学等方面的研究工作,在这些领域有着非常强大的专业背景以及20多年的长期工作积累,主持及参与多项“韩国国家研究基金会”重大研究课题,以及中韩国家科技合作项目;在国际学术期刊上发表学术论文140余篇,他引4230余次,H因子为41;同时他还完成了多部著作以及著作章节的撰写;申请并授权发明专利12项,其中科技成果产业化1项;2012.01-2014.12担任韩国生物材料学会副主席,是生物医用材料领域的尖端人才。同时,In-Seop Lee教授积极参与国际学术研讨与交流。在第10届世界生物材料大会上(2016.05.17-22,蒙特利尔,加拿大),In-Seop Lee教授被推选为世界生物材料科学与工程学会联合会(IUSBSE)终身会士(fellow);他是韩国生物材料协会(KSFB)终身学术顾问;曾担任“Biomedical Materials”杂志主编;并多次受邀出席国际知名学术会议及论坛,完成大会报告50余次。他曾在2003年获得韩国最佳专利奖(Suk Yeong Ji Award)。近年来,In-Seop Lee教授致力于中韩两国科研学术交流,担任中国多所高等院校的客座教授,并主办中韩生物材料与纳米技术研讨会数十次;同时,他还致力于两国间产学研一体化的交流与合作,已引荐韩国上市公司Dentium Co., Ltd落户杭州经济技术开发区;促成浙江理工大学、延世大学、Dentium三方合作,在浙江理工大学共建联合研究中心--“ZSTU-Dentium Joint Research Center of Biofunctional Materials and Regenerative Medicine(2013.11-至今)。2022年In-Seop Lee教授获得国家级人才项目。

原文信息
Cen Chen, Bo Huang, Yi Liu, Fan Liu, In-Seop Lee*, Functional engineering strategies of 3D printed implants for hard tissue replacement, Regenerative Biomaterials, Volume 10, 2023, rbac094, https://doi.org/10.1093/rb/rbac094

原文链接
Functional engineering strategies of 3D printed implants for hard tissue replacement  | Oxford Academic (oup.com)
https://academic.oup.com/rb/arti ... /rb/rbac094/6845458


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