上转换纳米引发剂实现皮下原位光固化3D打印

3D打印快讯
2020
06/30
12:17
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来源: EngineeringForLife

因具有高分辨率、可实现复杂结构精细打印的特点,DLP光固化3D打印技术已在生物制造领域大放异彩。目前,其已被用于多种组织的重建或修复研究,包括脊髓、周围神经、血管等。现行DLP生物制造研究主要在体外进行组织的构建,经过一定时间培养后植入体内,这往往会造成二次创伤。若能通过微创方式在皮下直接进行3D打印将大大降低医源性创伤带来的风险。

通常,DLP墨水的光引发剂需要通过紫外、蓝光或可见光激发(图1)。这些光波的组织穿透能力差,难以实现皮下固化。波长780~2526nm的不可见近红外(NIR)光可以穿透深层组织,并已用于药物控释、光动力疗法、光热疗法、体内成像等,是一种广泛使用的组织穿透性光波。若想实现NIR固化生物墨水,就需要适配的光引发剂。上转换材料可将近红外光转化为紫外/可见光,将其与普通DLP光引发剂结合使用即可实现生物墨水的NIR固化。

近日,四川大学的苟马玲研究员、钱志勇教授和魏霞蔚教授团队通过蓝光引发剂LAP包裹上转换纳米粒子制备了核-壳结构纳米光引发剂(UCNP@LAP)。依托该光引发剂开创性地实现了皮下原位DLP打印。相关研究论文:Noninvasive in vivo 3Dbioprinting发表于杂志Science Advances上。

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图1 光固化生物打印常用光引发剂及其激发波段


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图2 基于UCNP@LAP核-壳结构纳米光引发剂的近红外皮下DLP打印


上转换材料
上转换材料是一种能实现上转换发光的材料。所谓上转换发光,指的是材料受到低能量的光激发,发射出高能量的光,即将吸收的长波长、低频率光转换为短波长、高频率光。

上转换材料由无机基质及镶嵌在其中的稀土掺杂离子组成,通过调节无机基质及掺杂稀土离子组成、比例可将近红外激发光转化为紫外或可见光。

UCNP@LAP核-壳结构纳米光引发剂
研究人员通过改进的方法合成了水性上转换材料纳米粒子(UCNPs),该上转换纳米粒子可在水溶液中稳定分散且表面带正电荷,通过与带负电荷LAP间的静电吸附作用制备了核-壳结构的UCNP@LAP纳米光引发剂(图3A)。与上转换材料/LAP直接混合相比,这种核-壳结构有效提高了近红外光的激发效率。同时,由于LAP的包裹,UCNP发射出的紫外光被LAP屏蔽吸收(图3D),降低了对细胞的损伤。

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图3 UCNP@LAP纳米光引发剂的TEM、TGA、PL等数据


模拟皮下DLP打印测试
  • 墨水组成:GelMA-15%、UCNP@LAP-1% in PBS。
  • 曝光参数:918nm NIR,层曝光15-30s。


通过一块0.5mm厚的猪肉模拟上皮组织,在皮下滴加一定体积墨水进行模拟打印,每固化一层便将沉积平台下移并补加生物墨水进行下一层固化(图4C)。图4结果表明在间隔一层肌肉组织情况下该方案可以打印出各种形状水凝胶并具有多层结构。

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图4 体外模拟皮下DLP打印测试(标尺=200μm)


体内皮下载细胞原位DLP打印
  • 墨水组成:GelMA-15%、UCNP@LAP-1% 、1×10^6 ml^-1软骨细胞。

将无菌氮气体皮下注射到小鼠的左后方隔离皮肤和肌肉组织以形成空腔。将生物墨水注入空腔中。用耳形NIR光照射注入部位20 s使墨水固化,随后吸去未固化墨水。

在1个月体内培养后,打印结构保持了耳朵形状(图5G)。组织学分析显示软骨细胞卵泡腔隙在细胞外基质中分泌II型胶原(图5,H和I)。伴随着软骨细胞的生长,原位形成了耳状组织。

定制的耳状构建体在未来的组织再生和耳廓重建领域具有广阔的应用前景。实验结果表明,医源性损伤小的微创皮下3D生物打印技术具有原位制备复杂组织并用于器官重建的潜力。

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图5 小鼠皮下原位DLP打印耳朵模型及组织切片


总结
本研究将可注射水凝胶与DLP术融合,通过UCNP@LAP核-壳结构纳米光引发剂实现微创近红外皮下原位DLP打印。该技术为生物3D打印提供了新的解决方案,在再生医学领域具有较大应用价值。


论文链接:
https://www.nature.com/articles/nm.2933
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