【解析】3D打印在神经外科中的应用进展

3D打印技术是利用计算机的数字化三维成像结合现代高新技术连续打印的一项新的应用技术。这项新技术已应用于人类的生产、生活以及一些工业领域。3D打印技术通过分层加工、叠加成型以及逐层增加来塑化模拟实体的特性，使其在高精度、高难度以及高度复杂的个体化过程中显示出独特的优越性。目前医学发展逐渐趋向于精准化治疗，3D打印技术大大优于传统工业，尤其是在植入物的制造、体外模拟、组织修复及器官移植等方面，表现出独特的优势。随着3D打印器官、细胞以及骨骼等技术的成功，3D打印技术将成为医学界的神器。本文就目前3D打印在神经外科中的应用和进展做一综述。

一、3D打印与颅骨缺损修补
在颅骨缺损的修复手术中，自体骨移植为首选治疗方法。然而，自体骨的可用性又受限于颅骨缺损的大小、供体部位等因素。自3D打印应用于医学以来，在神经外科领域最早应用于颅骨缺损的修补。材料的选择是当前3D打印技术在该领域中应用和发展的瓶颈。目前应用于3D打印的主要植入材料包括聚乳酸、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯、聚乙醇酸、聚己内酯以及聚乙二醇共混物等，其中聚乳酸和丙烯腈－丁二烯－苯乙烯的使用最为广泛。

应用于人体时，需要采用对人体组织几乎无免疫原性的材料，因而对材质的性质和来源与生物特性之间的关系需进行深入的研究。目前作为研究热点之一的聚醚醚酮(polyetheretherketone，PEEK)已经应用于脊柱外科、神经外科以及颌面外科等领域，且均表现出良好的物理、化学以及生物学性能。PEEK复合材料具有良好的骨诱导性和抗菌能力。以PEEK为基础的材料正被研发，将进一步用于骨和软骨的更换，以及其他专业领域。现代医学和审美学高速发展，越来越要求外科医生通过科技手段来完成人体缺损后的重建与美容。对于大面积颅骨缺损以及前额、眉弓轮廓和颧弓等面部器官缺损的患者，采用传统材料进行手术修补后极易造成双侧的不对称，严重影响患者的人际社会交往。3D打印将在颅骨缺损修复的同时，增加患者术后的美观性。

3D打印技术的发展使定制的三维钛基复合材料植入颅骨重建成为可能。Mendez等[5]使用3D打印技术修补颅骨缺损，术中植入物吻合无死角，充分展示了三维钛基复合材料植入物重建颅骨缺损的优势。

二、3D打印与中枢神经系统体外模拟系统

3D打印技术在神经外科最具前景的应用之一为体外医学模型。与传统模型不同，3D打印模型可选择各种活体细胞、特质生物材料以及凝胶等混合材质，从而达到高度仿真水平。众所周知临床神经外科手术的学习曲线比较陡直，而一套完整的可用于提升医生技术的体外医学模拟系统将会在很大程度上改善我国的医疗水平。例如，脑室外引流术(external ventricular drain，EVD)是神经外科最常见的手术，而初学者往往难以准确把握穿刺角度，需要多次穿刺，故易出现并发症。

3D打印技术具有高度数字化模拟程序以及材质可重复利用性的特点，展现出极大地优越性，能够顺利解决上述问题。美国密歇根大学的Tai等利用3D打印技术开发了一套模拟EVD的训练系统，受到广泛认可。利用3D打印技术拟定术前操作计划，包括分割颅骨、大脑功能区，确定肿瘤血供来源、植骨术区，能更有效、安全、精确地进行手术操作并规避风险。3D打印提供了一个更具综合效益的方法来创建手术模型，并可提高术中的安全性、手术精度以及各种颅颌面等重建手术的术后整体效果。现从以下几个角度对3D打印在中枢神经系统体外模拟系统中的应用进行论述。

1．3D打印在颅内动脉瘤治疗中的应用：
目前对于颅内动脉瘤的治疗已有多种方法，但选择治疗方法的标准仍是以患者的利益为中心。神经外科医生术前通过CT、MRI来判断颅内动脉瘤患者的病情，例如依据脑池CT来了解视神经交叉前间隙的大小及其与动脉瘤的关系；根据MRI影像中视神经的长度，视交叉的部位、是否移位以及海绵窦区硬脑膜环等分析鞍区多发性动脉瘤的相互关系。然而，由于这些评估基于二维图像，加之各种参数之间的干扰，因而难以准确分析病情。三维图像的集成则解决了这个问题。

3D打印的颅内动脉瘤模型具有空间直观性，故而非常有助于术前手术的精确设计。这一模型给神经外科医生提供了更多的治疗计划和备用方案，以及可供练习操作的平台。Ryan等用3D打印及相关技术重建了颅内动脉瘤模型。Thawani等利用3D打印技术开发了颅内动脉瘤夹闭术模型。该研究充分表明，3D打印模拟能更好地保障颅内动脉瘤患者术中的安全。颅内动脉瘤模型的颅骨和血管树具有高度仿真模拟和触觉特性。利用该模型可清晰地显示手术空间，为术前模拟、术中操作以及初学者练习动脉瘤夹闭手术提供了良好的平台。3D打印的颅内动脉瘤可反复夹持20次，并无破损。3D打印将提供一个充满活力的学习环境，使医生有更多的手术训练和准备机会。

2．3D打印在中枢神经系统肿瘤评估中的应用：
按照2009年国际癌症登记协会公布的资料，全球原发性脑和中枢神经系统恶性肿瘤的发病率占全身各部位肿瘤的1.4%，在全身恶性肿瘤引起的死亡中占2.4%，且整体上仍呈现上升趋势。2012年发布的《中国肿瘤登记年报》显示，在全身恶性肿瘤造成的死亡中，脑和中枢神经系统的恶性肿瘤排在第9位。颅内肿瘤外科治疗的理想结果是在全切除肿瘤的同时，大脑的原始功能不受影响，甚至修复因肿瘤挤压或脑水肿对脑功能的影响，这就要求术中能有效避免损伤神经、血管以及功能区。三维图像的集成将改变目前采用CT、MRI图像来评估复杂功能区手术问题的现状，解决基于二维图像和各种参数之间的干扰带来的问题，精确划分功能区界限。

根据各种组织如颅骨、血管、肿瘤以及视神经的灰度等参数，利用3D打印软件以不同的颜色和材料可视化打印病变实体模型，可使术者全方位地了解病变周围情况，进一步制定手术治疗方案。数字图像模拟颅内肿瘤、血管以及神经传导束融合创建的3D打印模型可清晰展示肿瘤与传导束的空间关系，指导手术并减少手术风险，同时提高手术技巧，增加术者的信心并缩短手术时间。Spottiswoode创建了一个3D打印模型，能够显示功能区和肿瘤相对于脑表面的位置、特征以及重要的毗邻结构，平均误差<0.5 mm。这项研究表明，3D颅脑模型在构建颅骨、血管、神经传导束以及大脑组织结构方面具有保真性。Vakharia等通过CT、MRI扫描测量得到多项解剖数据，利用3D打印创建一个颅底三维模型，分辨率可达0.254 mm，远可满足对壁骨保真性及术中操作的需求。3D打印的头骨所提供的信息量与实际生理病理解剖一致，充分体现其高度保真性。

3．3D打印在神经内镜、活检技术中的应用：
神经内镜技术自1910年应用于神经外科疾病的诊治已历时100多年，如今已成为神经外科微创领域不可或缺的治疗手段。神经内镜技术近30年才得到快速发展，所涉及的技术不同于常规神经外科，脑室内窥镜技术具有一定的难度。根据患者的影像学数据，使用3D打印技术创建病变结构的解剖模型，有利于术前评估手术入路和疗效，也为年轻医生提供了学习的平台。目前，神经内镜下第三脑室底造瘘术已成为治疗梗阻性脑积水的首选治疗方式。Waran等基于松果体肿瘤患者的图像数据，利用3D技术打印出脑积水训练模型。该模型在适当张力下以流体填充脑室系统，已被用于神经内镜下第三脑室底造瘘术以及脑室穿刺过程各步骤的定性评估，并具有较好的易用性和实用性。利用3D打印模型进行内镜活检，并集成导航脑室镜检查，无疑将是神经外科的又一福音。

神经内镜培训目前仍是一个长期的、渐进性的培养过程。3D打印模型提供了一个逼真的模拟环境下的程序，允许以一个安全、有效的标准化的方式进行内镜教学。目前在高龄颅内肿瘤患者中，进行立体定向术前活检进一步评估手术价值的病例逐年增加，但术后肿瘤周围出血或迟发性出血等并发症仍是该手术的最大瓶颈。而3D打印作为一种有效的解决方法，将给未来精准医学治疗做出巨大贡献。

4．3D打印在脊柱外科中的应用：
作为神经外科疾病谱之一的脊柱脊髓肿瘤，其发生率和检出率逐年增加。对于脊髓肿瘤，目前手术仍以后入路为主，术中需咬除棘突和椎板，并切除韧带和周围软组织。特别是对于多节段的复杂性肿瘤合并脊柱畸形的患者，其术中所引起的骨质破坏可导致术后脊柱的稳定性降低。3D打印技术不仅能个体化定制内固定导板、确定髓钉的直径和长度，而且能根据患者的具体情况定制术后的个体化支具。脊柱椎弓根为髓钉的植入通路，毗邻脊髓、神经根以及动脉等重要结构，其置入位置、角度偏移时不仅会损伤周围重要结构，而且其内固定系统强度将会降低，从而导致术中大出血、术后偏瘫以及内固定松动等一系列并发症。

目前关于脊柱的3D打印技术已相对成熟，针对脊柱畸形等复杂疾病的报道也较多[26,27,28]。一些学者认为，运用3D打印技术重建脊柱三维模型，设计术中钉道、制定钉道导板，能精确把握置钉位置、方向以及角度，使术中操作得心应手。尹一恒等利用3D打印技术，以不同颜色的骨结构和椎动脉，制作了因颅底凹陷症、寰枢椎脱位需要行后入路内固定术的术前模型，对螺钉置入方法进行了研究，探讨了可行方案和理想的切入点，避免了周围重要结构的损伤。

术后随访结果表明，3D打印模式能充分提供骨结构异常和椎动脉路径的信息，有助于制定手术策略，设计钉道，从而避免椎动脉和脊髓损伤。该技术目前已得到推广。Mao等和Yang等]术前利用计算机设计的复杂重度脊柱畸形患者3D模型指导实际手术过程，术后脊柱侧凸角度得到明显改善，且未出现严重的脊髓或较大血管损伤等并发症。3D打印骨骼(颈椎椎间融合器、人工椎体)已进入临床阶段，但其经济承受度和普及问题仍需进一步解决。3D打印辅助治疗可促进精准医学的发展，在脊柱外科具有术中定位准确、迅速、受患者体位影响小、置钉精确度较高以及软组织剥离少等优点，从而被大多数临床医生认可。

三、3D打印与神经组织器官
人体器官由上皮组织、肌肉组织、神经组织以及结缔组织组合而成。组织学的发展不仅极大促进了生理学、病理学的发展，也奠定了机体宏观与微观结构之间相互转换的研究基础。组织器官打印利用计算机辅助将细胞负载到生物材料作为模块，进一步组装成功能器官。细胞负载目前已实现，而赋予其功能特性仍面临三大技术挑战，即细胞技术(涉及干细胞技术和功能细胞在临床的应用)、生物制造技术(包括结合具有功能的生物材料的细胞)以及体内整合的技术(涉及免疫排斥、细胞整合以及整合后的结构、功能完整性)。功能器官的实现高度依赖于干细胞技术。干细胞可分化成器官的特异性细胞，经过特定的融合技术完成目的器官，但仍需要一个可控的诱导分化过程，使得目的器官与所需特异表型一致，并减少移植后排斥反应。整合技术的另一关键点是血管网络的整合。如无血管生成，则三维工程化的组织或器官不能获得足够的营养物质，无法进行气体交换和废物排泄，进而不能体现出成熟的功能。

另外，针对细胞在打印过程中受到剪切力作用而造成细胞和DNA损伤的问题，目前所研究的微流控通道可模拟人体环境、促进灌注，从而提升细胞活力。生物制造领域的水凝胶制剂也促进了3D器官打印的进一步发展。2006年Boland等[30]将牛血管内皮细胞和藻酸盐水凝胶同步打印形成具有一定生物活性的微血管结构，为以后的工作奠定了一定基础。Rosenzweig等利用诱导软骨干细胞和髓核(髓)细胞在3D打印的丙烯腈－丁二烯－苯乙烯共聚物和聚乳酸支架上制备出大量的蛋白多糖和Ⅱ型胶原。

该研究表明，3D打印的组织支架结构能很好地模仿自然组织结构组合，诱导细胞爬行修复。目前将细胞分层负载到人工合成支架上，继之诱导细胞生长和组织之间的有序融合从而完成器官的复制已取得一定成功。然而，目前大多数现有的支架并不能目的性地诱导和控制细胞生长，实现理想的微型架构和宏观组织结构。目前开发的人体器官芯片(organ-on-a-chip)工程采用活体组织模仿人体器官的构造，在血－脑屏障、肺和肠已建模成功，这些系统最终将更好地帮助我们了解人体器官和疾病的发生机制，并替代受损的病变器官，从而走向个性化医学治疗。神经元一直被认为是不可能再生的，而如今研究者已找到有效的方法来促使神经元再生。这一研究若能成功推进到临床，预计每年将帮助20万患者。尽管3D打印技术在各个医学领域具有很好的前景，但是至其真正应用于临床仍需要长期的探索过程。

四、3D打印的发展前景
3D打印作为一项新兴技术提供了一种独特的手段，可直接复制患者的具体病症。大数据表明，目前模型使用度为患者感知(85.00%)、教学(94.44%)、学习(100.00%)、外科培训(95.00%)以及术前规划(95.00%)。不远的将来3D打印可能被应用于人体器官、组织移植。目前3D打印虽然显示出良好的应用前景，但实现这一愿景仍需克服3D打印过程中的种种问题。

编辑：南极熊
作者：郭东亮 ， 魏尧 ， 郭建忠